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Bewertung möglicher synergistischer oder antagonistischer Toxizitätsmechanismen bei der Koexposition von in-vitro-Modellen gegenüber Ceriumdioxid-Nanopartikeln und Umweltchemikalien/Pharmazeutika (NANOHEPATOX)

07/2017-06/2019

Das Drittmittelprojekt wird im Rahmen der BfR-Nanotechnologieforschung durchgeführt.

Förderkennzeichen des BMBF: 01DH17052

Internetseite des Drittmittelprojektes: -

Beschreibung des Projektes:

Potenzielle synergistische und antagonistische Effekte von Mischungen aus Nanopartikeln und löslichen Chemikalien werden unter Verwendung verschiedener Leberzelllinien und primärer Hepatozyten untersucht. Als Beispielsubstanzen werden Ceriumdioxid-Nanopartikel und Paracetamol einzeln und in Mischung auf Leberzellmodelle appliziert. Neben der Untersuchung von Viabilität und Genotoxizität werden Untersuchungen zu Veränderungen im Zellmetabolom nach Exposition unter Verwendung empfindlicher massenspektrometrischer Methoden durchgeführt. Zellkulturen, die Symptome von Toxizität oder metabolomische Veränderungen zeigen, werden einer detaillierten Untersuchung von Partikelverteilung und Biokinetik mithilfe der bildgebenden Massenspektrometrie (ToF-SIMS) unterzogen. Die Arbeiten sollen die Frage beantworten, ob die Toxizität löslicher Chemikalien durch Nanopartikel beeinflusst wird, und falls ja, durch welche Mechanismen. Die erzeugten Daten werden für die weitere Entwicklung der Risikobewertung und Regulation von Nanomaterialien verwendet.

Teilprojekte des BfR:

Das BfR ist an zwei von drei Arbeitspaketen (AP) beteiligt:

AP Metabolomics

Zelluläre Antwort von Leberzellmodellen auf die Exposition mit Ceriumdioxid-Nanopartikeln und Paracetamol

Metabolomics und Proteomicsuntersuchungen werden zur Untersuchung etwaiger Veränderungen des Proteoms oder des Metaboloms gegenüber unbehandelter Kontrollen in unterschiedlichen Leberzellmodellen und in Primärzellkulturen unter Zuhilfenahme von Koexpositionsexperimenten durchgeführt. Die Ergebnisse werden erste Erkenntnisse über die Aktivierung oder die Inhibition von unterschiedlichen Biosynthesewegen und Signaltransduktionswegen sowie über mögliche toxikologische Veränderungen in den untersuchten Systemen ergeben.

AP Biokinetik und Partikelverteilung

Biokinetik- und Verteilungsstudien von Ceriumdioxid-Nanopartikeln und Paracetamol

Die koexponierten in-vitro-Zellsysteme und Primärzellen werden mit bildgebender Massenspektrometrie (ToF-SIMS) untersucht. Die Verteilung von Paracetamol und Ceriumdioxid-Nanopartikeln sollen sowohl in Zellkulturen als auch in Einzelzellen durch bildgebende Massenspektrometrie abgebildet werden. Hierbei werden 3D-Rekonstruktionen durchgeführt um das intrazelluläre Verteilungsmuster von Paracetamol und Ceriumdioxid-Nanopartikeln abzubilden. Es soll die intrazelluläre Verteilung von Paracetamol und Ceriumdioxid-Nanopartikeln in Einzelzellen rekonstruiert werden und es wird evaluiert, ob beide Chemikalien gleich verteilt sowohl in den Einzelzellen als auch in allen Zellen des Zellverbandes vorkommen. Zusätzlich wird die Assoziation beider Wirksubstanzen mit Zellkompartimenten evaluiert.

Untersuchungen der in-vitro-Modelle vermittels Konfokalmikroskopie zum Nachweis struktureller Veränderungen in Einzelzellen

Konfokalmikroskopie wird als analytische Technik benutzt, um etwaig auftretende mitochondriale Poren-Transition-Stadien, die in den in-vitro-Koexposition-Experimenten bei Leberzellkulturen auftreten können, identifizieren zu können. Die Konfokalmikroskopie wird somit die Fragestellung klären, ob, und wenn ja, welche Koexpositionsszenarien eine mitochondriale Depolarisierung und somit die Durchlässigkeit der inneren Mitochondrienmembran gegenüber chemischen Verbindungen und Nanopartikeln aufweisen.

Projektpartner:

  • Theodor Bilharz Research Institute, Ägypten

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