Transfer des LivSys in-vitro-Systems für Hepatotoxizität in die Anwendung (LivSys-Transfer)

02/2017-01/2020

Das Drittmittelprojekt wird im Rahmen der BfR-Forschung zu Alternativmethoden zum Tierversuch durchgeführt.

Förderkennzeichen des BMBF: 031L0119C

Internetseite des Drittmittelprojektes: -

Beschreibung des Projektes:

Die gesetzlich geregelte Bewertung von toxischen Eigenschaften von chemischen Substanzen erfolgt in erster Linie anhand von Daten aus Tierversuchen. Aus ethischen Gründen sollen Alternativmethoden entwickelt werden, um langfristig die Anzahl von Tierversuchen zu reduzieren. In einer Pilotphase wurde unter Verwendung von humanen Leberzellen ein Set von sieben Genen identifiziert, die unter dem Einfluss von lebertoxischen Substanzen in ihrer Expression verändert waren. Ziel des Projektes ist es, die Eignung dieser 7-Gen-Signatur für die Vorhersage lebertoxischer Effekte von Testsubstanzen unter Verwendung von Zellkulturmodellen in der Anwendung zu demonstrieren („proof of principle“). Anhand eines breiten Sets von bekannten lebertoxischen und nicht lebertoxischen Substanzen soll untersucht werden, ob die Vorhersage anhand der 7-Gen-Signatur zu richtigen positiven bzw. negativen Ergebnissen führt. Des Weiteren sollen die Daten aus den Zellkulturexperimenten mit bekannten Blutserumkonzentrationen der Substanzen korreliert werden, um mithilfe von Computermodellen humanrelevante lebertoxische Konzentrationen abzuleiten.

Teilprojekte des BfR:

Das LivSys-Transfer-Projekt ist in sechs Arbeitspakete (AP) gegliedert, in welche die vier Projektpartner in unterschiedlichem Maße involviert sind. In AP1 sind weitere Bestätigungsanalysen mit den Testsubstanzen der LivSys-Pilotphase geplant. Zusätzliche positive und negative anwendungsrelevante Substanzen sollen im Rahmen von AP2 untersucht werden. Eine Optimierungsphase, in deren Verlauf weitere funktionelle Parameter ggf. in das LivSys-Testsystem integriert werden sollen, wird durch AP3 abgebildet. Die Funktionalität des dann optimierten LivSys-Testsystems soll in einer verblindeten Studie mit einer Vielzahl weiterer Substanzen überprüft werden (AP4). AP5 dient einer weiteren Optimierung/Vereinfachung des LivSys-Testsystems hinsichtlich der Nutzung permanenter humaner Hepatozyten-Zelllinien anstelle von primären humanen Hepatozyten und weiterer Modifikationen des Systems mit Blick auf eine mögliche Kostenreduktion. AP6 schließlich zielt ab auf die praktische Anwendbarkeit des LivSys-Testsystems am Beispiel einiger lebensmittelrelevanter Substanzen, die derzeit im Fokus der Risikobewertung stehen. Das BfR ist im Verbund mit den anderen Projektpartnern an AP4-6 beteiligt.

Projektpartner:

  • Technische Universität Dortmund (Koordination)
  • Charité - Universitätsmedizin Berlin

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